Sherezademr

110 años de inmunoterapia y todavía estamos trabajando en ello.

Esto suena a que estamos más perdidos que el barco del arroz, pero la verdad es que modular tu respuesta inmune para convencerle de que lo malo no es tan malo, no es nada sencillo.
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Hoy os traigo un paper publicado en @thelancet en 1911 por Leonhard Noon desde St Mary’s Hospital London. Leo para los amigos. En este paper se describe el primer intento de inmunoterapia en humanos.
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Hay fever (fiebre del heno) al polen del césped era una enfermedad todavía relativamente desconocida allá por el 1900. Los síntomas eran claros, pero la proteína responsable era un misterio. Se hablaba de una “toxina” en el polen que causaba síntomas similares a un catarro.
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Bueno, pues este tipo de alergia se describe en el paper con síntomas que solían aparecer entre Mayo y Julio, y se menciona que no es una toxina corriente, porque no afecta a todos los humanos.
Spoiler: no es una toxina.
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Ahora sabemos que no las alergias no están causadas por toxinas (lo que entendemos por una proteína dañina en términos generales), sino proteínas random que, por alguna razón, provocan una reacción en ciertas personas. Aquí dejo una foto chula de un grano de polen
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En nuestro caso, un grano de polen contiene varias proteínas diferentes responsables de provocar síntomas. Esas proteínas tienen sus funciones en el polen, ya sean enzimas o estructurales, pero para nosotros se convierten en ALÉRGENOS (=proteínas que causan alergias).
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Estudios previos al paper de Noon en 1911 habían dado algunas pistas que fueron muy importantes para realizar la primera inmunoterapia (IT) en humanos. Como siempre, está bien dar contexto, vamos a dar un repaso:
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1903. Dunbar. Hamburgo. “Pollantin”

Parece el juego de decir la primera palabra que se te pase por la cabeza, pero en realidad fue el primer intento de curar la alergia a humanos con un serum obtenido de animales vacunados (pollantin) con extracto de polen.
Aclaración: es terapia, pero no es IT
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Os regalo este tweet para que dejéis los chistes sobre el branding del serum. Podéis desahogaros aquí
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Resultados de Dunbar? Anafilaxis varias y otras reacciones random. Sin embargo, sirvió para entender cómo desarrollar inmunidad y le dio pistas a Noon sobre “inmunización” a través de “vacunación”. Cada paper (bien hecho) suma en la carrera de la investigación.
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1907. Besredka. París.
Hace cositas con animales y también confirma una especie de tolerancia a “toxinas” cuando se inyectan poco a poco de seguido.
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Hay muuuuchos más (Curtis, Rosenau y Anderson, mi querido Clemens von Pirquet), pero vamos a dejarlo en que en aquellos años había bastantes intentos con animales y pocos humanos trasteando con inyecciones y serum. Hasta la fecha, ninguno había dado con EL paper.
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Con esto llegamos al labo de nuestro Leo, ready para pinchar a sus pacientes y con un plan. Siempre es bueno tener un plan. Os lo cuento por pasos:
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1. Preparar el mezclete de polen, y ya os aviso que no era algo super sofisticado en términos bioquímicos. Lo más parecido a hacerte una pizza congelada de Campofrío el viernes que no te apetece cocinar (= coger polen, congelar, descongelar, hervir).
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Utilizó 4 tipos de polen. Aunque todos causaban síntomas, Phleum pratense era el más fuerte (= bohordillo corto/largo, fleo, fleo de los pantano/prados, hierba macerguera/triguera, mebrillejo, piñuela o hierba timotea). Os prometo que yo sólo conocía la última, y trabajo en alergias…
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2. Testear varias dosis adecuada con test cutáneos (SPT). No me queda muy claro del paper si lo hace en voluntarios extra o en los pacientes, pero es un simple check para comprobar si el mezclete contiene la toxina.
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3. Comprobar el nivel de reacción de los pacientes con una provocación ocular antes del tratamiento. Consiste en echar una gota de este mezclete en el ojo y ver si presenta reacción. Esta será la referencia.
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4. Pinchar pacientes. Comienza el rock&roll. Inyecciones subcutáneas con diferentes cantidades de mezclete.
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5. Comprobar de nueeevo la reacción tras las inyecciones con otra gotita en el ojo. Si tolera más gotitas, es porque el tratamiento ha funcionado.
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Resultados reales del paper:
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Te explico: tenemos 4 gráficas de 3 pacientes distintos. Números de arriba= días (julio/octubre/abril 1911). Números laterales= “resistencia” del paciente según la “intensidad” del polen (“unidades” de toxina en mezclete). Flechas= inyecciones.
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Para simplificar, nos centramos en el paciente IV. El primer día (4 Abril 1911), la provocación ocular con polen de intensidad 7 fue suficiente para provocar síntomas (lagrimeo, rojez, estornudos…).
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El 12 de Abril recibe inyección y gotita en el ojo, pero esta vez tolera hasta intensidad 12 de polen. La segunda inyección el 22 de Abril y gotita sin grandes cambios, pero la gotita del 26 está al 700 de intensidad. Ha ganado x100 de resistencia.
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Ahora vamos al paciente 3, porque tiene una caída tras la inyección que se recupera rápidamente. Esto fue (seguramente) porque ya había recibido alguna inyección diluida y al poner otra, el efecto se “acumuló” y el sistema estaba saturado. Unos días después, ya volvía a estar fit.
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Para terminar, el paciente 1(gráficas I+II), con 2 períodos de tiempo. El primero con varias inyecciones más seguidas, vemos que sube la resistencia x10. Y además vemos que el efecto se mantiene 3 meses después, y… stonks!
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Conclusion: varias inyecciones del mezclete con la misma toxina que provoca síntomas pueden curar* la alergia. El método de nuestro Leo funciona en varios pacientes y ninguno presenta reacciones graves.
*Demasiados disclaimers y aclaraciones, pero os dejo los más importantes.
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IV: sube la resistencia antes de la inyección por una desensibilización (no inmunización) ya que sus células han explotado con las primeras gotas y no se han recuperado. Esto se sigue viendo en IT y otros tratamientos contra alergias a la quimioterapia (spam propio rico al final).
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Limitaciones: la cantidad de la toxina de polen está afectada por muchos factores (clima, lluvias, temperatura, contaminación, extracción…). Esto no se tiene en cuenta en este paper, pero es imprescindible para estandarizar.
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Ahora vienen las malas noticias. Leo fallece en 1911 de tuberculosis…
F
Su compi John Freeman coge el relevo y también publica en 1911 más observaciones de la terapia.
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Para terminar, un breve apunto de 2 estudios super importantes que el paper de Leo inspira y que marcan un hito en el campo:
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1.Robert Cooke, creador (entre otros) del término atópico, lo pone en práctica en USA desde 1914. Primero lo llama inmunización activa y después hiposensibilización. Ambos ideales para decir con un polvorón en la boca.
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2.Cuál la segunda gran clave? La preparación del mezclete de polen. La receta mágica. Y la mejor receta vino de un tal Coca*

*sorry, hay tantas posibilidades con esto que me quedé bloqueada. Os dejo los chistes a vosotros.
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Hoy en día, seguimos trabajando en encontrar un protocolo de IT universal para todas las alergias y todos los pacientes. Hay mil factores que influyen: background del paciente, si tiene 1 o varias alergias, qué síntomas, etc…
Spoiler: todavía no lo hemos conseguido.
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En 110 años hemos aprendido MUCHÍSIMO sobre cómo se desarrollan las alergias, por qué algunas personas las superan y otras no, y qué mecanismo es responsable de ambos procesos. Tenemos muchos marcadores (IgE, IgGs, células T/B, basófilos, receptores, citoquinas…).
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A veces, la cantidad de info es taaaaan amplia que resulta complicado identificar cuál es el factor más relevante. Sin embargo, poco a poco, vamos dando con un método estándar para curar cada vez más alergias.
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Durante mi PhD, yo me centré en descubrir e investigar un nuevo biomarcador que fuera útil para diagnosticarlas y monitorizar la enfermedad durante diferentes tratamientos. No me salió nada mal, pero aún queda mucho camino.
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Espero que os haya parecido interesante y hayáis aprendido algo sobre un campo de investigación que es relativamente nuevo y que todavía tiene muchas preguntas sin respuesta. Os dejo links a todo y gracias por llegar hasta aquí.
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Review: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/all.15023 

Paper 1911: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13096152/ 

Dunbar 1093: Dunbar WP. Zur Frage betreffend der Ätiologie und specifischen Heilung des Heufiebers. Berl Klin Wochenschrift 1903;40:569. 16 Dunbar WP. Zur Ursache und spec. Heil. des Heufiebers. Dtsch Med Wochenschr 1903;9:24–28.

Freeman 1911: Freeman J. Further observations on the treatment of hay fever by hypodermic inoculations of pollen vaccine. Lancet 1911;178:814–817.

Hierba: https://es.wikipedia.org/wiki/Phleum_pratense Review 2011: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1398-9995.2010.02541.x